Blog del Centro de Referencia Estatal Alzheimer (CREA)

ARANTXA RODRIGUEZ-CASADO (1), ADOLFO TOLEDANO-DÍAZ (2), MARÍA-ISABEL ÁLVAREZ (1), ADOLFO TOLEDANO (1, 3) | (1) INSTITUTO CAJAL, CSIC, MADRID. (2) DEPARTAMENTO DE REPRODUCCIÓN. INIA. MADRID. (3) ACADÉMICO CORRESPONDIENTE, REAL ACADEMIA NACIONAL DE FARMACIA. La obesidad, que desgraciadamente crece de manera alarmante en las sociedades occidentales desde la infancia, es un factor de riesgo reconocido para las enfermedades cardiovasculares y la principal responsable de la denominada “resistencia a la acción de la insulina” (es decir, un conjunto de mecanismos patogénicos que hacen que la hormona insulina ya no tenga la función fisiológica de regular el metabolismo de la glucosa, que es absolutamente necesario para mantener la función de todos los órganos y sistemas de nuestro cuerpo). La resistencia a la acción de la insulina es la base común de alteraciones metabólicas que son origen de importantes problemas patológicos. Este estado de resistencia a la insulina precede al desarrollo de diabetes de tipo 2, una patología muy frecuente en personas mayores de 60-65 años en el mundo occidental y que se asocia a muchas patologías de la tercera edad. En los últimos años, las investigaciones han demostrado que existen, además, mecanismos moleculares comunes entre la obesidad, la resistencia a la insulina y la enfermedad de Alzheimer. El vínculo patológico más probable entre estas tres patologías (obesidad, diabetes y enfermedad de Alzheimer) es el estado de resistencia a la insulina que está mediatizado por los fenómenos inflamatorios que ocurren en cada uno de los casos y que son tanto origen para el desarrollo de cada una de las patologías de manera individual, como sistemas de progresión de cualquiera de ellas cuando se desencadena por alguna de estas causas el trastorno de resistencia a la insulina. Si la disfunción cerebral en el Alzheimer efectivamente comparte mecanismos. En este sentido muchos autores piensan que la enfermedad de Alzheimer puede ser considerada una diabetes tipo 3 que afecta al cerebro. Muchos mecanismos y moléculas estarían así implicadas en todas las patologías metabólicas relacionadas con disfunciones del consumo de glucosa y en enfermedades neurodegenerativas, especialmente el Alzheimer, y su conocimiento no solo ayudaría a clarificar las causas que facilitan y hacen progresar estas enfermedades sino que también nos podrían señalar dianas terapéuticas para combatirlas. Estamos realizando unas revisiones sobre los mecanismos patogénicos de estas enfermedades así como de las posibilidades terapéuticas que tiene el actuar sobre estos mecanismos patogénicos comunes. Hasta el momento se han publicado varios trabajos sobre este tema. Una presentación general del mismo ha sido publicada en la revista Current Alzheimer´s Research (1) y en la revista Anales de la Real Academia de Farmacia se han publicado ya dos monografías, una sobre los mecanismos patogénicos y otra sobre los tratamientos comunes para la lucha contra la obesidad, la diabetes tipo 2 y la prevención de la enfermedad de Alzheimer (2, 3). Otras monografías sobre este tema están siendo finalizadas y serán de próxima publicación. Lo más importante a señalar en esta presentación es quizás el hecho de que en estos momentos disponemos de muy pocas actuaciones para prevenir o controlar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, pero si tenemos a nuestra disposición una posibilidad bien contrastada y eficaz para disminuir la obesidad y prevenir resistencia a la insulina que son factores de riesgo bien demostrados de la enfermedad de Alzheimer. Nos referimos a la perentoria necesidad de mantener un estilo de vida saludable (ejercicio moderado, control del estrés, …) y una dieta equilibrada con control absoluto de la ingesta de grasas y azúcares. En la segunda monografía de la Real Academia de Farmacia se presenta como en modelos experimentales transgénicos de la enfermedad de Alzheimer la dieta hipercalórica incrementa la progresión de la neuropatología Alzheimer en el cerebro de los ratones transgénicos. Como conclusión, se resalta que uno de los más importantes mecanismos para la prevención de esta enfermedad, que por el momento no tiene cura, es el control de la dieta y la prevención de la obesidad. Trabajos relacionados con el tema: Defective Insulin Signalling, Mediated by Inflammation, Connects Obesity to Alzheimer Disease; Relevant Pharmacological Therapies and Preventive. Dietary Interventions. Arantxa Rodriguez-Casado, Adolfo Toledano-Díaz and Adolfo Toledano. Current Alzheimer Research, 2017, 14: 871-888 Obesidad: ¿un riesgo para la enfermedad de Alzheimer? I. Mecanismos moleculares Comunes. Arantxa Rodriguez-Casado, Adolfo Toledano-Díaz, Adolfo Toledano. An Real Acad Farm. 2016, 82:303-316 Obesidad: ¿un riesgo para la enfermedad de Alzheimer? II. Conectando terapias. Arantxa Rodriguez-Casado, Adolfo Toledano-Díaz, María-Isabel Álvarez, Adolfo Toledano. An Real Acad Farm. 2018,84: 247-254

MARGARITA BECERRA PINO | PSIQUIATRA Y PSICOGERIATRA. Aún no existe un tratamiento farmacológico curativo para las demencias, sólo hay fármacos disponibles para mejorar algunos síntomas. En el tratamiento del enfermo que padece demencia, el manejo no farmacológico es prioritario e incluso se sugiere implementarlo antes que el farmacológico o bien, en paralelo. Todo médico que prescribe medicamentos a una persona adulta mayor, aparte de conocer las características farmacológicas del producto que administra, debe tener presente las modificaciones biológicas (absorción, metabolismo y eliminación) producidas por la edad y el proceso demencial; así como las implicaciones de la comorbilidad y la polifarmacia. A pesar de los impresionantes avances en neurociencias, el tratamiento de enfermos que sufren demencias neurodegenerativas tales como alzhéimer, sigue siendo un desafío aún no resuelto, empezando por el desconocimiento sobre la(s) causa(s) y la similitud de eventos fisiopatológicos que ocurren entre ellas con el proceso de envejecimiento cerebral. Hasta ahora sólo contamos con la modesta eficacia de fármacos cuyo desarrollo se inició hace 30 años con el advenimiento de la tacrina (primer inhibidor de la acetilcolinesterasa). Esto marcó una era de optimismo y desde entonces no se han reportado avances significativos. En la actualidad el tratamiento farmacológico está más orientado a modificar síntomas blancos, cuya presencia dificultan el manejo del paciente en casa, aceleran su institucionalización y afectan la calidad de vida tanto del paciente como de sus familiares. En este artículo se describen los fármacos más utilizados y documentados para los síntomas cognoscitivos y neuropsiquiátricos del enfermo en cuestión. Los Inhibidores de acetilcolinesterasa (IACE) son fármacos aprobados por la Food Drug Administration para los síntomas cognoscitivos, que si bien no revierten o impiden el avance del proceso demencial, sí han demostrado lentificar la progresión de la demencia tipo Alzheimer. El consenso canadiense del 2012 recomienda usar los IACE para la demencia mixta: enfermedad de Alzheimer con enfermedad cerebrovascular (grado de evidencia 1B); para la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson (grado de evidencia 1A). Para la demencia vascular el uso de los IACE tiene una evidencia inconsistente (grado 2B). Los tres IACE (donepecilo, rivastigmina y galantamina) han demostrado eficacia en la enfermedad de Alzheimer desde la fase leve hasta la severa (grado de evidencia 1A). Existen investigaciones que no apoyan su indicación en demencias fronto-temporales porque parece empeorar los síntomas conductuales. Sobra decir que los síntomas neuropsiquiátricos como: apatía, agresión, vagabundeo, ideas delirantes entre otros, dificultan el cuidado del paciente y repercuten en los cuidadores generando agobio y desgaste. Hay medicamentos que pueden salvar algunas situaciones difíciles tanto para el paciente como para su familia. Ante la indicación de psicofármacos, es necesario conocer sus efectos secundarios potenciales. Antes de usarlos hay que preguntarse: ¿qué malestares queremos tratar?, ¿hay opciones no farmacológicas?, ¿cuál fármaco es la mejor opción?, ¿por cuánto tiempo? entre otras preguntas. La toma de decisiones debe sustentarse en un abordaje integral basado en el enfermo y en un cuidadoso balance riesgo /beneficio.

ALFREDO SANABRIA-CASTRO | UNIDAD DE INVESTIGACIÓN HOSPITAL SAN JUAN DE DIOS DE SAN JOSÉ, COSTA RICA. La enfermedad de Alzheimer (EA) constituye el tipo de demencia más común a nivel mundial, sin embargo no existe ningún tratamiento curativo para la misma. La terapéutica aprobada para su manejo se limita a disminuir síntomas específicos y mejorar la calidad de vida de los pacientes, razón por la cual la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas constituye una necesidad. La demencia se define como un síndrome de comienzo gradual, con progresión de al menos seis meses, que cursa con pérdida de memoria y afectación de otras capacidades cognitivas, alterando las actividades de la vida diaria del paciente. Hay dos clases de demencia tipo alzhéimer: la de inicio temprano (antes de los 65 años) y la de inicio tardío (luego de los 65 años). Esta última es la que comúnmente hacemos referencia ya que corresponde a cerca del 95% de los casos. La etiopatogenia de la EA no está claramente establecida y existen varias teorías. La teoría colinérgica fue la primera en ser enunciada y se fundamenta en los cambios bioquímicos observados tanto de acetilcolina como de glutamato. La teoría de la cascada amiloide es la teoría que actualmente cuenta con más aceptación, y establece el origen de la patología como una serie alteraciones en el procesamiento y secreción de proteínas. Actualmente los tratamientos disponibles buscan aumentar la concentración colinérgica a nivel sináptico, prevenir la excitotoxicosis por glutamato y/o contrarrestar el estrés oxidativo. Sin embargo no existe ningún fármaco capaz de aumentar la síntesis de la acetilcolina a nivel presináptico; detener, revertir o impedir el proceso neurodegenerativo; ni proporcionar una mejoría considerable relacionada al deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer. La terapéutica actual puede dividirse en tres grupos: medicamentos aprobados, no aprobados de uso común y tratamientos experimentales. Los medicamentos o sustancias no aprobadas de uso común se pueden clasificar en: precursores de acetilcolina, antioxidantes y nootrópicos. Ninguno de estos ha demostrado beneficios significativos en el tratamiento de la EA. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa al evitar la degradación de acetilcolina constituyen actualmente la única estrategia terapéutica que ha demostrado cierta eficacia en la disminución de la sintomatología en la EA. Sin embargo estos fármacos mejoran la memoria en un porcentaje discreto de pacientes con EA leve o moderada, no así en los casos severos. A su vez estos medicamentos carecen de la capacidad de modificar el avance de la patología. Avances recientes en la biología molecular y en el conocimiento de la patogenia celular subyacente de la EA han delineado la generación de nuevas estrategias terapéuticas capaces de modificar el curso de la patología que se encuentran en evaluación. Éstas principalmente se pueden clasificar en: inhibidores de γ-secretasa, inhibidores de la actividad β–secretasa (BACE), inhibidores de la oligomerización del β-amiloide, inhibidores de la fosforilación y agregación de la proteína tau e inmunización. Lastimosamente y a pesar del esclarecimiento de múltiples estrategias terapéuticas novedosas, el arsenal terapéutico actual en la EA continúa siendo escaso y no representa una mejora considerable en la calidad de vida de los pacientes. Aun así, El desarrollo de estas nuevas estrategias genera perspectivas alentadoras que podrían cambiar sustancialmente el paradigma de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en el futuro.