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Blog del CRE Alzheimer

26 - 01 - 2015

FRANCISCO WANDOSEL INVESTIGADOR EN EL CENTRO DE BIOLOGÍA MOLECULAR SEVERO OCHOA CSIC/UAM & CIBERNED

La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, con de alto nivel de prevalencia en la población que denominamos «tercera edad» (entre 15-20%) en los países más industrializados, y está empezando a ser de importancia relativamente alta en «los países en vías de desarrollo», ya que va asociada al envejecimiento de la población. El análisis neuropatológico de los cerebros de los pacientes permite confirmar generalmente el diagnóstico y en estos cerebros podemos poner de manifiesto por diferentes técnicas de histología que existen dos marcas histopatológicas que se tienen que dar a la vez para confirma el diagnóstico. Estas son las denominadas placas seniles, que están formadas por un depósito extracelular de la proteína amiloide (βA); y los ovillos neurofibrilares (NFTs) que es un depósito intracelular de la proteína (tau).

Aunque la patología de Alzheimer es una enfermedad mayoritariamente esporádica, en un 90-95%, un porcentaje entre 5-10% (dependiendo de poblaciones) son variantes genéticas, denominadas (Alzheimer Familiar o FAD). Estas variantes son mutaciones en una serie de proteínas e implican una «trasmisión genética dominante» a la descendencia de los pacientes. El análisis de muchas de esas mutaciones ha permitido comprobar que, hasta hoy, hay tres genes implicados en ese grupo de FAD, y se han caracterizado e identificado esos genes. En humanos se localizan en los cromosomas 21, 14 y 1, y corresponden a las proteínas denominadas como Proteína de Precursora del Amiloide (APP), Presenilina 1 (PS1) y Presenilina 2 (PS2), respectivamente.

Además de estas mutaciones o variaciones genéticas existen una serie de variaciones alélicas que se presentan en la población normal (por lo tanto «no-mutante») de varios genes, que se caracterizan porque algunas de sus variantes aumentan la susceptibilidad (la probabilidad) de sufrir esta patología (por ejemplo los alelos de los genes para las proteínas Apolipoproteina E, Clusterin , PICALM, etc.).

El origen de la enfermedad de Alzheimer no está clarificada totalmente ya que si bien tenemos buena información sobre las variantes «mutantes» (FAD´s), no tenemos buena información sobre la población que no posee mutaciones, es decir los esporádicos, que como mencioné además son el grupo mayoritario (90-95%). Dentro de la diversa hipótesis que se ha estado presentando a través de los años, quizás la teoría amiloidogenica es la que tiene mayor difusión. Esto se basa en la posibilidad de las diferentes mutaciones de modificar la cantidad de péptido amiloide (βA), y la capacidad posterior de este péptido de polimerizar y agregarse hasta formar las placas seniles. Aunque es un tema de debate sin cerrar, se considera que este péptido, o variantes poliméricas, serían el origen de una cadena neurotóxica que compromete la viabilidad de las neuronas y/o la neurotransmisión. Además se considera que este péptido debe ser el responsable de generar la disfunción neuronal que, en una segunda acción o prácticamente en paralelo, genera la modificación por fosforilación y la polimerización de la proteína neuronal tau, que ira generando en el interior de las neuronas los «ovillos neurofibrilares» NFT´s.

De acuerdo con esta hipótesis varias drogas terapéuticas se han propuesto y se han probado en animales y posteriormente en humanos, sin embargo no han podido mostrar su efectividad para prevenir o para ralentizar sustancialmente la progresión de la enfermedad.

Con todo ello proponemos que el Alzheimer de tipo «esporádico» debe ser más profundamente estudiado para entender la base molecular de estas alteraciones, basada obviamente en «genes no-mutantes». A la vez, hipótesis alternativas o complementarias que se basan por ejemplo en problemas vasculares y/o metabólicos se deberían considerar, para proponer nuevas «dianas terapéuticas» contra esta cruel patología.