Blog del Centro de Referencia Estatal Alzheimer (CREA)

11 - 06 - 2018

DR. CRISTIAN E. LEYTON Y DR. RAMÓN LANDIN-ROMERO | FACULTY OF HEALTH SCIENCES, THE UNIVERSITY OF SYDNEY. SYDNEY, AUSTRALIA.

En los últimos años el interés científico en las enfermedades neurodegenerativas ha crecido considerablemente. Esto ha sido motivado por el gran incremento en el número de personas afectadas por estas dolencias, unido al advenimiento de nuevas técnicas y métodos de evaluación que han posibilitado un mejor conocimiento sobre las mismas. En los últimos 10 años, grupos internacionales de investigadores han actualizado los criterios diagnósticos de demencia, incorporando el uso de imágenes cerebrales y otros marcadores biológicos en la valoración del juicio clínico.

Las demencias frontotemporales son un conjunto amplio y heterogéneo de enfermedades neurodegenerativas que afectan frecuentemente a pacientes menores de 65 años. Se manifiestan a nivel clínico con cambios graduales en la personalidad y en el lenguaje, a diferencia de la enfermedad de Alzheimer que se asocia a una pérdida gradual de la memoria. Las demencias frontotemporales también se asocian con la acumulación tóxica de al menos dos proteínas distintas en las neuronas, mientras que la enfermedad de Alzheimer se caracteriza exclusivamente por la acumulación de ovillos neurofibrilares y placas de amiloideas en el cerebro. De acuerdo con la prominencia de las manifestaciones clínicas, las demencias frontotemporales pueden clasificarse en dos grandes grupos; la variante conductual y la variante afásica, esta última también referida como afasia progresiva primaria.

La variante conductual cursa con cambios larvados de la personalidad y comportamiento. Estos síntomas son a veces difíciles de determinar y cuantificar, debido a que su valoración clínica depende del relato del cónyuge, familiares, amigos o colegas del paciente. Frecuentemente los familiares relatan conductas sociales inapropiadas, pérdida del decoro y cortesía, como también falta de empatía y contacto social, y pérdida de interés en pasatiempos. En muchos casos, las alteraciones conductuales dan lugar a conflictos conyugales, problemas interpersonales o dificultades laborales que pueden camuflar los síntomas primarios de la enfermedad y retrasar el diagnóstico. Debido a que este tipo de demencia afecta mayoritariamente a personas menores de 65 años, los síntomas también se pueden confundir con crisis existenciales, episodios depresivos, trastorno bipolar u otras alteraciones psiquiátricas propias de esta edad.

La evaluación de las funciones mentales superiores, de gran relevancia en la demencia frontotemporal, se efectúa mediante una evaluación neuropsicológica. Ésta puede evidenciar deterioros en la capacidad para ejecutar actividades complejas que requieren habilidad de planificación, jerarquización y resolución de conflictos. No obstante, la evaluación de estas habilidades (también conocidas como funciones ejecutivas) presenta ciertas limitaciones, ya que muchos pacientes con demencia frontotemporal muestran un rendimiento limítrofe o dentro del rango normal en comparación con personas sanas de la misma edad.

Nuevas técnicas como la resonancia magnética nuclear, permiten visualizar la anatomía del cerebro con gran detalle en pacientes con demencia en vida.

El estudio de resonancia cerebral es además fundamental para descartar otras posibles causas de demencia, como la presencia de tumores o de enfermedad cerebrovascular. Las imágenes de resonancia en pacientes con demencia frontotemporal detectan una reducción significativa del tamaño de la parte delantera del cerebro, que incluye la parte inferior de los lóbulos frontales y la parte anterior de los lóbulos temporales. Sin embargo, en estadios temprano de la enfermedad, los cambios cerebrales son sutiles y muchas veces el clínico debe observar la progresión de los síntomas para establecer un diagnóstico certero.

La ausencia de síntomas clínicos claramente definidos ha motivado que los criterios diagnósticos actuales estratifiquen el grado de certeza diagnóstico en tres niveles; definitivo, posible y probable. El diagnóstico definitivo se establece cuando el examen histológico revela cambios patológicos en el cerebro y/o cuando existe en el paciente una mutación genética causante de la enfermedad. El diagnóstico posible se establece ante la presencia progresiva de los cambios conductuales y/o fallos en pruebas neuropsicológicas. Por último, el diagnóstico probable requiere además la presencia de cambios en las imágenes cerebrales y un deterioro funcional significativo en las actividades de la vida diaria.

En el otro espectro clínico de la demencias frontotemporales están las afasias primarias progresivas. En contraste con la variante conductual, las afasias progresivas presentan un deterioro progresivo del lenguaje que es bastante evidente para el paciente y familiares. Característicamente, las alteraciones del lenguaje son relativamente aisladas y respetan otros dominios cognitivos, al menos durante las fases iniciales de la enfermedad. La presentación afásica, sin embargo, exhibe un amplio rango de alteraciones del lenguaje que afectan la capacidad para comprender o producir palabras u oraciones adecuadamente. Los criterios actuales definen tres variantes clínicas; semántica, no-fluente/agramática y logopénica, cada una de las cuales presentan un patrón único de alteración lingüística, distribución de atrofia cerebral y patología asociada.

La variante más enigmática es la variante semántica o también conocida como la demencia semántica. La alteración lingüística cardinal es la pérdida del significado de las palabras y una reducción del vocabulario, que es reflejo de una disolución del conocimiento conceptual sobre el mundo. La demencia semántica se asocia a una desintegración de la información enciclopédica que se acumula a largo de la vida que causa dificultades no sólo para reconocer objetos y palabras, sino que también para identificar a las personas, sonidos y canciones. Las personas con demencia semántica pueden pasar desapercibidas, ya que presentan un lenguaje fluido, se incorporan con facilidad a una conversación y realizan actividades cotidianas de forma normal, al menos al inicio de la enfermedad. Las imágenes cerebrales muestran de manera consistente una reducción del tamaño de la parte anterior de los lóbulos temporales y la patología microscópica muestra la acumulación anormal de una proteína llamada ‘TDP-43’.

La variante no-fluente/agramática, como su nombre lo indica, se caracterizada por dificultades para articular palabras, y construir y comprender oraciones. Sin embargo, al contrario de la variante semántica, la comprensión del vocabulario está preservado. Las imágenes cerebrales muestran una reducción de la masa cerebral de la parte inferior del lóbulo frontal izquierdo (área de Broca), un área que tiene un rol establecido en el habla y procesamiento morfosintáctico. La patología microscópica muestra acumulación anormal de una proteína llamada ‘tau’.

Finalmente, la variante menos conocida, pero no menos importante, es la afasia logopénica, cuyo vocablo es derivado del griego y literalmente significa “escasez de palabras”. Como su nombre lo indica, las personas con la afasia logopénica presentan dificultades para encontrar palabras, lo que genera constante interrupciones y circunlocuciones. En contraste con otras variantes, no hay distorsiones en el habla y el conocimiento de las palabras está preservado. Sin embargo, estos pacientes muestran dificultades para evocar las palabras a pesar de conocerlas. En algunos casos, la construcción de las palabras es defectuosa debido a la transposición, reemplazo o desplazamiento de sílabas, que se hace más evidente con palabras más largas. La repetición de oraciones está consistentemente alterada, no solamente debido a los errores silábicos mencionados, sino que también por la incapacidad de retener todos los componentes de la oración en la memoria de corto plazo. Las imágenes cerebrales demuestran atrofia de la parte lateral del hemisferio izquierdo, en la unión entre el lóbulo temporal y lóbulo parietal. De forma importante, y en contraste con otras variantes de demencia frontotemporal, la mayoría de los casos de afasia logopénica, se asocian a con cambios microscópicos propios de la enfermedad de Alzheimer. Este hecho es de gran relevancia, ya que demuestra que la enfermedad de Alzheimer puede presentarse sin alteraciones en la memoria, pero con importantes problemas en la producción del lenguaje.

En tan solo una década, el mundo de la investigación en demencias ha experimentado un notable desarrollo. Sin embargo, nuevos paradigmas son necesarios para comprender cómo la acumulación de las ciertas proteínas promueve distintos patrones de atrofia cerebral que a su vez dan lugar a la emergencia de diversos síndromes clínicos. Uno de los grandes desafíos de la neurociencia actual es, no solamente la detención del desastroso avance de estas enfermedades, sino además la determinación precoz de los síntomas. La identificación de mecanismos genéticos asociados al riesgo de desarrollar demencia a lo largo de la vida, servirá para implementar a tiempo intervenciones que puedan modificar, o mejor aún, detener la progresión de la neurodegeneración antes de la aparición de los primeros síntomas.