Perspectivas terapéuticas en la enfermedad Alzheimer: el poder de las moléculas multidiana

08 - 06 - 2026

Etiquetas: alzhéimer , demencias , investigación , tratamiento

Laura Carrascosa Sánchez, Patricia Brizuela Vicente, Isabel Iriepa Canalda, Mª Teresa Quirós López | Departamento de Química Orgánica y Química Inorgánica, Facultad de Farmacia, Universidad de Alcalá. Instituto de Investigación Química Andrés M. del Río. Alcalá de Henares.

Incluso más de un siglo después de su descubrimiento, la enfermedad de Alzheimer (EA) continúa siendo una patología sin cura, cuyo origen aún no se ha logrado comprender en su totalidad. A pesar de ello, la investigación está en un momento especialmente decisivo, con el objetivo de desarrollar tratamientos capaces de frenar y modificar de forma significativa el curso de la enfermedad, así como de mejorar las herramientas para su diagnóstico precoz.

La EA es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la muerte progresiva de las neuronas, lo que provoca una alteración severa en la memoria y las funciones cognitivas. La sintomatología evoluciona desde dificultad para recordar eventos recientes, hasta estadios avanzados de deterioro cognitivo donde se pierde el habla, la movilidad y la capacidad de realizar funciones autónomas vitales. A nivel fisiopatológico, los principales signos de esta enfermedad son la acumulación de la proteína Tau (que forma ovillos neurofibrilares en el interior neuronal) y del péptido β-amiloide (que forma placas tóxicas en el exterior). Además, la enfermedad presenta un fuerte componente de déficit de neurotransmisores, estrés oxidativo y neuroinflamación.

Las terapias disponibles actualmente (como donepezilo, memantina o los recientes anticuerpos monoclonales donanemab y lecanemab) tienen como objetivo proporcionar un alivio temporal de los síntomas o reducir el deterioro cognitivo de forma modesta. Sin embargo, su eficacia es limitada y no consiguen detener el avance de la enfermedad en su origen.

Dado el carácter multifactorial de la EA, ha surgido una innovadora estrategia farmacológica: los ligandos multidiana (MTDLs, por sus siglas en inglés). En lugar de la clásica polimedicación (tomar múltiples fármacos), esta vía busca unificar en una sola molécula fragmentos capaces de actuar simultáneamente sobre diferentes dianas terapéuticas implicadas en el origen de la enfermedad.

En el diseño de fármacos multidiana, es fundamental elegir bien las “dianas terapeuticas” es decir, las moléculas del organismo cuyo comportamiento va a ser modificado por el medicamento. Para la EA, algunas de estas dianas corresponden a enzimas cuya actividad se pretende inhibir, como enzimas del sistema colinérgico que destruyen la acetilcolina (vital para la memoria), enzimas monoaminooxidasas (MAO) que degradan los neurotransmisores esenciales dopamina y serotonina, y enzimas como las histonas desacetilasas (HDAC), cuya modulación ayuda a estabilizar las neuronas.

Nuestro grupo de investigación en Química Orgánica de la Universidad de Alcalá se centra en esta estrategia y ha logrado sintetizar compuestos multivalentes muy prometedores. Entre ellos se encuentra el Contilisant, que fue el primer compuesto multidiana descrito en la literatura capaz de inhibir a la vez las enzimas que destruyen la acetilcolina y las MAO. Además, interactúa con receptores celulares clave para aportar un potente efecto neuroprotector y antioxidante.

A partir de este compuesto, el grupo ha desarrollado derivados aún más avanzados, como el Contilistat, el cual añade la capacidad de bloquear las enzimas HDAC. Asimismo, se han investigado moléculas híbridas que combinan estos efectos con el bloqueo de canales de calcio, abriendo la puerta a terapias capaces de tratar simultáneamente el alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas que comparten mecanismos similares, como el párkinson.

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