Blog del Centro de Referencia Estatal Alzheimer (CREA)

02 - 06 - 2014

MIRIAM GARCÍA HERNÁNDEZ UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

El Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo que ocasiona pérdida neuronal irreversible y demencia. Existen dos variedades, la esporádica o de aparición tardía y la familiar o de aparición temprana. Su naturaleza multifactorial y su complejidad han impedido hasta el momento la aceptación de un mecanismo único que englobe todos los factores implicados en su etiología y sintomatología.

Al igual que otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer puede ser abordada como una patología conformacional o proteopatía. Este tipo de enfermedades se caracteriza por cambios en la estructura de proteínas endógenas, que conducen a la formación de auto-agregados y deposición en los tejidos. En el caso del Alzheimer, determinadas mutaciones favorecen un incremento en la expresión de la proteasa β-secretasa y, en consecuencia, alteran el procesamiento de la proteína precursora del amiloide (APP) conduciendo a una producción excesiva del péptido β-amiloide (Aβ), que se agrega en fibrillas insolubles. Se desencadena así una respuesta local inflamatoria que, con el tiempo, los subsiguientes cambios bioquímicos y el estrés oxidativo conduce a la muerte neuronal y al desarrollo de placas neuríticas. Sigue siendo una incógnita si el dominio intracelular de la proteína precursora del amiloide (AICD), corresponde a un producto biológicamente inerte del procesamiento de la proteína o si posee su propia función. Algunos estudios indican que AICD podría translocarse al núcleo y controlar, a nivel transcripcional, la expresión de una serie de proteínas que participan en varias funciones, incluyendo el control de la muerte celular y la degradación del Aβ.

Se han encontrado numerosas mutaciones en el gen de la APP, en el cromosoma 21, que elevan la producción del β-amiloide. Los pacientes con sídrome de Down (trisomía 21) expresan con bastante frecuencia a edades medias características clínicas y patológicas de la enfermedad.

Se ha sugerido que este β-amiloide activa una cascada de señalización que implica la hiperfosforilación de la proteína tau por las quinasas CDK5/P35 y GSK3β. La función fisiológica de la proteína Tau es estabilizar los microtúbulos del citoesqueleto de las neuronas, esenciales en el transporte de proteínas y nutrientes desde el soma hasta el terminal sináptico neuronal. Tau hiperfosforilada se desprende de su unión a microtúbulos y acaba formando agregados que constituyen los filamentos helicoidales asociados, y estos a su vez las marañas neurofibrilares. La desestabilización de microtúbulos desencadena la retracción del axón y la desaparición de la sinapsis.

El Aβ y Tau hiperfosforilada no son los únicos marcadores proteicos de Alzheimer. La Apolipoproteína E es una importante proteína transportadora de lípidos en plasma y cerebro humanos, que participa en el remodelado neuronal. Se ha comprobado que una de sus 3 variantes génicas, la Apolipoproteína E4 es más frecuente en individuos con Alzheimer.

En otras proteopatías, las proteínas causales difieren del β-amiloide en su secuencia y estructura tridimensional, pero sus fibrillas comparten propiedades comunes. Están constituidas por distintas clases de dominios en cremallera estérica. Dicha organización proteica es también común a las proteínas priónicas, lo que llevó a pensar que el β-amiloide tuviera propiedades parecidas a los priones, es decir, que las placas neuríticas per se indujeran más agregados de proteínas. Investigaciones recientes han demostrado este hecho, si bien queda por esclarecer que el Alzheimer pueda transmitirse de manera infecciosa al igual que enfermedades priónicas como el síndrome de Creutzfeldt-Jakob (enfermedad de las vacas locas).

Aunque siempre ha sido considerado como el principal desencadenante, el β-amiloide parece ser solo una pieza del puzzle en la etiología de la enfermedad de Alzheimer.